3D打印批量制造人体器官

杭州捷诺飞生物科技有限公司的实验室工厂里,徐铭恩正在用3D打印机高速打印一个个半透明的“果冻”。不过,这里不是食品加工厂。

  一台外观看上去充满未来感的银色生物3D打印机依据电脑中的复杂三维结构图,喷射出人体活细胞和凝胶材料。犹如用混凝土构件微型建筑,3D打印机中的“细胞墨水”在接触到空气的瞬间凝固。
  真正奇异的是两周以后,经过培养液的诱导调控,这些“果冻”变成了一块块具有复杂血管结构和器官功能的肝脏组织、脂肪组织和皮肤组织,而它们可以在人体外稳定存活4个月。
  “汽车坏了可以到4S店更换零部件维修,但如果人的器官坏了,现在还没有一家可以随时更换器官的4S店。”39岁的徐铭恩笑着说,他是杭州电子科技大学教授、博导、捷诺飞生物科技公司创始人兼首席科学家。
  当前更换器官最直接的方法是器官移植,然而器官移植不仅费用高昂,而且需求与供体比例严重失衡,大约为150:1,手术后病人还要终身服用抗排异反应药物;人体克隆由于受到道德伦理的挑战,更是被各国明令禁止。
  “生物3D打印技术的发展让未来批量制造人体器官成为可能。”徐铭恩说。
  3D打印技术被视为改变制造业的颠覆性技术。相比传统标准规模化制造方式,3D打印的独特优势在于让看似矛盾的个性化定制和批量化制造融为一体。理想条件下,只要你能想到的,就可以用3D打印的方式制造出来。
  因此,3D打印似乎可以被应用到各行各业。在医学领域,3D打印已经在诸如牙科、骨科、假肢等领域推广应用。不过,用细胞打印活体组织器官的过程却与通常的3D打印方式不尽相同,是3D打印医学应用的制高点。因为由细胞构成的生物体是在生长和不断变化的,计算机中构建的虚拟模型并非终极目标所在,时间是三维之外的又一重要纬度。
  生物学中一个著名实验是3D打印细胞组织的理论基础:将老鼠的动脉血管切成类似甜甜圈的一段一段,再将它们整齐排列放在培养液中培养72小时后,“甜甜圈”又重新连接形成可以输送血液的功能性血管。
  正因为这种生物体强大的“自组织”功能,科学家们想到将细胞按照组织器官的方式排列堆积,再通过培养和诱导控制细胞分化,就有可能形成一个具有功能的器官组织。“在整个组织构建过程中,3D打印机充当了将单个细胞精准堆积的技术工具,尤其面对组织内部复杂的结构时,3D打印优势尽显。”徐铭恩解释。
  用3D打印的方法,徐铭恩成功用脂肪干细胞重建了包含脂肪和胰岛的体外组织。通过高浓度营养物质加强培养记录了这块3D打印的脂肪组织“变肥”的过程,观察打印在脂肪中胰岛的胰岛素分泌的变化进一步验证了组织对人体生理功能的仿真。
  2012年4月,这一成果被全球重要学术刊物《生物材料》(Biomaterials)的一篇关于组织工程快速构建趋势的评论文章赞誉为同行业中“极具魅力、最高水平”的成果,并在文章结尾对其应用前景做出预测。

  年轻的教授并不满足于让成果停留于学术,2013年1月成立的捷诺飞生物科技就是徐铭恩将学术成果转化为商业产品和服务的平台。通过研发、销售生物3D打印机、提供生物3D打印服务等,2014年捷诺飞生物科技公司的销售收入已经达到数百万人民币,客户包括默克等全球排名前十的制药巨头。
  今年上半年,捷诺飞完成A轮融资,估值达3亿人民币。
  徐铭恩出生于浙江杭州的一个医生家庭。从小在各种物理竞赛中展现天赋的他原本希望攻读物理相关专业,但高中时一直陪伴自己成长的外公的突然离世让徐铭恩颇受触动。
  “即便当时外公已经得到了最好的救治,但在ICU病房里,我们眼看着外公因脑溢血导致器官衰竭离去,却无能为力。”徐铭恩回忆,“由此我对医学产生兴趣,但并不想做一名医生,而是希望研究如何通过医学技术创新来挽救更多生命。”
  从本科到研究生,徐铭恩跨越了从药学到生物医学工程、材料、仪器等不同专业领域,直到取得博士学位。2004年,3D打印引起徐铭恩的强烈兴趣,而他的跨学科背景恰恰成为跨入生物3D打印研究的优势。2005年他申请到清华大学机械系做3D生物打印相关研究的博士后,师从被誉为“中国3D打印第一人”的颜永年教授。从一开始,徐铭恩便把打印细胞作为主要研究方向。
  然而,实验的进展并不如徐铭恩料想的那么顺利。要让3D打印机打印出来的细胞存活下来就是一个难题,不仅如此,打印出来的组织还必须保持相应的结构。
  在刚开始的半年多时间里,徐铭恩几乎毫无进展。他发现不是细胞在打印过程中受到损伤而无法存活,就是堆积起来的组织结构莫名其妙地解体、消失;好不容易让细胞活下来了,他又遇到另一个“幸福的烦恼”——细胞因为疯长而完全吞噬了之前设置的组织结构。自认为“实验高手”的徐铭恩几乎绝望:“我几乎到了放弃的边缘。”
  直到2006年夏天,徐铭恩意外发现自己用脂肪干细胞培养的一块组织不但存活,而且保留了完美的组织结构。“从那一刻起,我终于觉得自己做的事情不再是天方夜谭。”他说,并透露自己和同伴曾尝试用油煎了这块“人造脂肪”,甚至品尝了它的味道。这一突破性的进展让徐铭恩获得国家自然基金的支持。
  用3D打印诸如肝脏、肾脏等复杂的器官组织则难度更大。在突破脂肪组织后,徐铭恩和团队成功打印出了具备肝脏基本功能的肝脏组织。肝小叶是肝脏结构与功能的基本单位,由中央静脉、肝板、肝血窦等复杂结构组成,每个高2毫米、宽1毫米的肝小叶由大约10万个肝细胞组成。
  基于逆向设计思维,徐铭恩团队首先彻底破解了肝小叶的组织架构,并以此在计算机上设计出肝小叶的三维图纸,再用“肝细胞墨水”打印出由成千上万个肝小叶组成的肝脏组织雏形,通过培养液的控制培养,形成真正的肝脏组织。
  生物3D打印是一个新兴学科,全球发展也只有10多年时间,在这方面徐铭恩显然走在了前列。由于整个产业都处于起步阶段,在做细胞3D打印的同时,徐铭恩还必须投入精力开发新的3D生物打印设备。
  然而,长期依靠国家资金支持已经不能满足徐铭恩的需求,徐铭恩想到结合商业发展技术成果。“这是个跨学科的行业,但是产业发展处于早期萌芽状态,所以很多人才毕业后不得不另行择业,留住人才是我创立捷诺飞的初衷之一。”徐铭恩说。在得到300万元的天使投资后,徐铭恩成立了公司。
  用3D打印出用于器官移植的完整肝脏、肾脏等仍然有待时日,但徐恩铭在3D打印细胞组织方面的成果已经足以服务庞大的商业市场,药物筛选就是其中的代表。仅美国每年新药研发的投入就达数百亿美元,而诸如辉瑞、赛诺菲等国际制药巨头每年新药研发投入更是达到80亿至90亿美元。如此巨大的投入之下,全球每年产生的原创新药却只有4到5个。
  “药物前期筛选效率低下是导致这一结果的主要原因。”徐铭恩称。药物的高通量筛选技术是以分子水平和细胞水平的实验方法为基础,但因为脱离了相应的生态环境,而使得实验结果大打折扣;动物模型试验时因动物和人存在种属差异,很多在动物实验中取得效果的药物在人身上不起作用,甚至起反作用,这也极大影响了实验结果的准确性。“3D细胞打印的人体组织恰恰解决了影响药物筛选准确性的两个主要问题,可以高度提升药物筛选效率,”徐铭恩肯定地说,“我们预计这一市场的规模可以达到10亿美元。”
  被视为全球3D生物打印创新领导者、已在纳斯达克上市的创新器官公司(OrganovoHoldings,Inc.)同样是一家以提供3D打印细胞组织产品和相关服务的先锋公司。这家年销售77万美元、净亏损达到3,200万美元的公司在今年9月的市值约3.8亿美元。2014年他们推出自己的3D打印人体肝脏组织产品exVive3D,并宣称获得约200万美元订单。他们计划2016年推出人体肾脏组织产品,并涉足3D生物打印机领域。

  今年10月,捷诺飞也将正式宣布对外销售商品化的3D打印肝脏组织产品Regenovo3D Liver;与此同时,代表更高效率的下一代多功能生物3D打印工作平台也将面世。新的3D打印平台功能全面、操作便捷,可以将复杂组织单元的打印效率提升到每小时36个,而且良品率几乎达到100%。毋庸置疑,创新器官公司将遭遇一个来自中国的强大竞争对手。“无论在营收还是技术方面,我们都自信可以做得更好。”徐铭恩称。
  医用辅具市场是捷诺飞看好的另一大市场,包括医用手术导板、手术模拟和医用康复辅市场,捷诺飞把目光放在了门槛较高的个性化术前模拟的服务提供方面。“以往手术成败与医生的临床经验关系密切,但是有了3D打印后,我们可以在手术以前把病人需要做手术的部位完全仿真出来,让医生以此制定手术方案,甚至实际操作演练。”徐铭恩说。
  左心耳封堵术就是一项极其考验医生临床能力的心脏手术。左心耳是长在左心脏上的一个小耳朵,全球大约有10%的人在发育过程中不能封闭,而血液长期滞留在左心耳中凝结,一旦出来极易导致血栓。全球大医疗公司推出了左心耳封堵器,依次来防止左心耳中的凝结的血液外流。
  然而,这一手术给医生造成极大困扰,原因在于每个病人左心耳的位置以及左心耳的大小都各不相同,而在手术过程需要X光照射,所以手术时间对于减少病人和医生的辐射都极其重要。针对这一需求,捷诺飞在手术前对病人手术部位进行数据收集,并3D打印制作出相关手术模型,让医生在手术前就选择好合适的封堵器。“我们的服务让手术时间减少了2/3,目前正在为一些全球大公司服务。”徐铭恩说。
  相比器官移植,3D生物打印在整形和软骨修复方面的应用市场已经启动。脂肪组织的打印技术已经比较成熟,它们作为可以避免产生排异反应的隆胸手术填充物可能会是绝佳的选择,而且市场空间广阔。软骨修复同样是一块触手可及的潜力市场,在徐铭恩的实验室,打印一个耳朵的软骨已经是轻而易举的事情。
  徐铭恩还在尝试一些有挑战性的项目,在细胞和电子传感器芯片之间建立连接。在一个能够感受细胞生长的传感器芯片上打印细胞,通过传感器检测细胞的功能以及活性,从而形成一个细胞芯片。
  “目前我们已经用这个细胞芯片来做药物筛选,并且筛选出了一些很有前途的抗肿瘤药物,”徐铭恩透露,“长远来看,这项技术如果继续发展下去,我们很可能打印出人造的感官器官,比如眼球内的视网膜、鼻子内的嗅上皮,甚至未来可能把一个器官通过一个接口与人的大脑连接。”
  “谷歌总工程师库兹威尔(RayKurzweil)曾预言,人类已处于永生的边缘;我觉得违反自然规律的永生不一定合理,而我们工作的最大热情是让家人以及很多不认识的人生活得更长久、更健康。”在一个公开演讲中徐铭恩如此感慨。
(来自:福布斯中文网)